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4-(二甲氨基)-1-((三氟甲基)磺酰基)吡啶-1-三氟甲磺酸鎓，简称Tf-DMAP或TFSP（结构见下图)，是中科院上海有机所肖吉昌教授团队成功分离并表征的一种稳定的三氟甲基化试剂。经过多个团队的持续探索与研究，该试剂从最初的三氟甲基化试剂，逐步发展为集还原、偶联以及杂环构建等多功能于一体的有力工具。
三氟甲基官能团在药物和农用化学品领域具有重要地位，但传统三氟甲基化通常依赖于使用成本高昂或气态的三氟甲基化试剂，这降低了此类方法的普遍适用性。肖教授团队将TFSP开发为高效的三氟甲基化试剂（见下图），在蓝光催化下实现了烯烃的双功能化，适用于烯烃的叠氮-三氟甲基化；氰基-三氟甲基化；以及吲哚的三氟甲硫基化反应，为多功能含氟分子的便捷构建提供了新路径。
1. 羧酸可控还原成醛
将羧酸直接、温和且高效的还原成醛是一项有机合成难题，刘超教授和戚孝天教授联合开发了一种室温下以TFSP为活化试剂，与频那醇硼烷将羧酸转化为醛的高效可控还原方法（见下图），同时有效避免频那醇硼烷过度还原成醇的风险。在此基础上，团队进一步把TFSP改为溶解度更好的Tf-PPDP，使体系由浑浊液变为均相反应，并适配连续流合成工艺，该方法反应产率高，速度快，底物范围广，具备工业化前景。
2. 酰胺、酯的快速合成
基于羧酸活化机制的明确，刘超团队进一步发掘了TFSP的应用，并建立了一套通用的室温下快速促进酰胺和酯的高效合成方法。
酰胺合成
该方法适用于芳香伯胺和脂肪伯胺，产率优异；对于位阻较大的仲胺以及大位阻的羧酸，同样以高收率得到目标产品。另外，Weinreb酰胺也可以从多种羧酸底物中以高收率获得（见下图）。
在多肽合成中，以Fmoc-L-Ser(OtBu)-OH和L-Leu-OtBu作为反应底物，最优条件下，仅需5分钟即能以dr＞99:1和83%的收率获得相应二肽，相较于传统缩合试剂在短时间内难以达到较高的产率或dr值，TFSP具有更快的反应速度和优异的手性保持能力。
酯合成
TFSP在酯化反应中同样表现出广泛的底物适用性（见下图），伯醇和仲醇均可高效转化为目标酯，即便是位阻更大的叔醇，在适当提高反应温度和时间的情况下，也能获得良好收率。此外，苯酚、硫醇和苯硫酚等亲核试剂也能顺利参与反应，实现酚酯、硫酯的构建。
连续流合成
连续流合成可以极大地降低反应的危险性，该团队为进一步验证该方法的实用性和工业化价值，采用溶解性更好的Tf-PPDP代替TFSP，进行了多肽和酯的连续流合成，均获得优异结果，其中多肽的dr值仍保持＞99:1，手性保持能力出色（见下图）。
3. 杂环环化试剂
除上述应用外，其他研究团队也开发了TFSP新的应用场景，如许响生教授团队开发了一种光催化的三氟甲基化/环化串联方案（见下图），可将N-芳基丙烯酰胺高效转化为三氟甲基取代的吲哚酮类化合物，底物范围广，且可实现克级规模制备，为三氟甲基取代的吲哚酮化合物合成提供了一条温和且实用的途径。
另外，Liebeskind团队则进一步挖掘了TFSP的潜在价值，成功将其应用于噁唑合成（见下图）：以羧酸和甲基异氰酸酯为原料，通过TFSP的活化可直接构建4,5-二取代噁唑，该方法底物适用广泛，官能团耐受性好，并成功应用于药物分子的后期修饰。
总的来说，TFSP已被证实为一种兼具三氟甲基化和羧酸活化（包括还原成醛、酰胺/酯缩合、杂环构建等）的多功能试剂，其优势在于反应条件温和、效率高，手性保持优异等。TFSP在药物活性分子合成、连续流规模化生产及绿色化工领域展现出重要应用潜力，为有机合成方法的发展提供了新的思路和工具。
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参考文献：
[1] A Readily Available Trifluoromethylation Reagent and Its Difunctionalization of Alkenes.
DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02146.
[2] Triflylpyridinium Enables Rapid and Scalable Controlled Reduction of Carboxylic Acids to Aldehydes using Pinacolborane.
DOI: 10.1002/ange.202215168
[3] Triflylpyridinium as Coupling Reagent for Rapid Amide and Ester Synthesis.
DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01598.
[4] Photoredox Trifluoromethylation/Cyclization of N-Arylacrylamides with 4-(Difluoroamino)-1-[(trifluoromethyl)sulfonyl]pyridinium Triflate (TFSP).
DOI: 10.1055/a-1967-1350.
[5] Rapid and Scalable Synthesis of Oxazoles Directly from Carboxylic Acids.
DOI: 10.1021/acs.joc.4c03166.
